Kwas linolowy

Ostatnia aktualizacja: 29 sierpnia 2021

Oto streszczenie hipotezy, że kwas linolowy jest odpowiedzialny za współczesne chroniczne schorzenia. Jeśli masz jakieś dane potwierdzające bądź przeczące, które mogłyby znacznie zmienić konkluzje, prześlij mi je (znajdź mój adres emailowy tutaj).

Hipoteza

Konsumpcja kwasu linolowego (typ egzogennego wielonienasyconego kwasu tłuszczowego) jest bardzo istotnym czynnikiem w powstawaniu chronicznych chorób degeneracyjnych w świecie cywilizowanym34,35,36,40. Nienaturalnie wysoka (w porównaniu z czasami przedrolniczymi) konsumpcja tego lipidu, znacznie przekraczająca praojcowskie ilości, powoduje bądź przyczynia się do powstawania tak zwanych „chorób cywilizacyjnych” – głównie naczyniówek, raka, cukrzycy i starczej neurodegeneracji – poprzez stres oksydacyjny i dysregulację metaboliczną.

Obserwacje spożycia

Pradawne spożycie kwasów tłuszczowych n-6, w szczególności kwasu linolowego, jest niskie1, nawet tak niedawno jak wczesny XX wiek3. O ile mi wiadomo, istnieje tylko jeden wyjątek wśród myśliwych-zbieraczy, w ludzie !Kung2, lecz to może być relatywnie niedawną zmianą4. Społeczeństwa rolnicze, takie jak starożytni Egipcjanie wśród których powszechna była miażdżyca6, mogli mieć większe niż paleolityczne spożycie kwasu linolowego, ale to nie jest jasne. Jasne natomiast jest, że mieli pokaźny aparat przemysłowy wytwarzający oleje roślinne52. W Stanach Zjednoczonych, spożycie kwasu linolowego (przez oleje roślinne) wielce wzrosło przez ostatnie 60 lat5, a prawdopodobnie rosło od czasów kiedy na rynek spożywczy został wprowadzony olej bawełniany w późnym wieku XIX7.

Biomarkery

Wyższe koncentracje kwasu linolowego w tkankach korelują z niższą śmiertelnością44,45. Jednakże to nie może być wzięte jako kauzalnie ochronny efekt ponieważ jest to skonfundowane przynajmniej trzema czynnikami – podażą węglowodanów46 (co nie może być ot-tak uznane za neutralne), cukrzycą48 (która rozcieńcza kwas linolowy47), i genami49.

Powojenna Nowa Zelandia jest przykładem sprzeczności z hipotezą, jednocześnie mając pokaźną śmiertelność z tytułu chorób serca53 i niskie stężenie kwasu linolowego w tkance tłuszczowej28.

Asocjacje z chorobami

Indeks omega-3 jest silnie związany z chorobami naczyniowymi30,39, ale suplementacja olejami rybnymi pokazuje bardzo niewielki efekt31. Skoro n-3 i n-6 konkurują o enzymy32, to sugeruje, że nadmiar kwasów tłuszczowych n-6 jest problemem, a nie niedobór kwasów tłuszczowych n-3.

Jest bardzo niewiele danych dotyczących asocjacji kwasów tłuszczowych n-6 i raka33.

Konsumpcja wielonienasyconych olejów roślinnych jest związana z występowaniem zwyrodnienia plamki żółtej34.

Retinopatia cukrzycowa jest związana z niższą ilością kwasów tłuszczomwych n-3 w czerwonych krwinkach, i niższym stosunkiem n-3 do n-638.

Zapalenie tkanki tłuszczowej w otyłości zostało powiązane z peroksydacją wielonienasyconych kwasów tłuszczowych41.

Dane eksperymentalne – zwierzęta

Zostało wykazane, że kwas linolowy (albo zawierające go oleje roślinne):

  • przyczynia się do otyłości (a przez to – do cukrzycy)8,10,15,17,
  • powoduje niewydolność serca9,17,
  • indukuje dysregulację mitochondriów11,17,
  • indukuje raka20,
  • pozwala na alkoholowe schorzenie wątroby42,
  • dereguluje ekspresję genów w podwzórzu43.

W szczególności należy zwrócić uwagę na to, że przynajmniej w przypadku raka, jest wartość graniczna (około 4,4% energii) powyżej której nie ma dalszego pogorszenia występowania20.

Usuwanie metabolitów kwasu linolowego jest wykonywane, najwyraźniej, głównie poprzez beta-oksydację12,13, co sugeruje, że dieta niskowęglowodanowa potrafi zwiększyć tolerancję organizmu na wysoką podaż kwasu linolowego. Jest to spójne z danymi na temat ograniczenia dobowego czasu karmienia, co też zwiększa beta-oksydację14.

Dane eksperymentalne – ludzie

Spójnie z proponowanym mechanizmem, zredukowanie kwasu linolowego również redukuje jego metabolity16. Zredukowanie kwasu linolowego poniżej 4% całkowitej podaży energii leczy niekalkoholowe stłuszczenie wątroby18, nawet zmiana oleju do smażenia pomaga29. Zamiana tłuszczy nasyconych na wielonienasycone oleje roślinne istotnie pogorszyło śmiertelność w przynajmniej jednym badaniu19 (są również inne, gdzie zwiększenie śmiertelności nie było istotne19,37) i w sumie nie ma z tego pożytku. Generalnie, dodawanie n-6 wiele nie daje50,54, a to co daje zdaje się być spowodowane jednoczesną aplikacją 51.

Zgodnie z badaniami nad zwierzętami20, lecz nieprzekonywująco tutaj, nie ma wielkiego efektu wysokiego spożycia kwasu linolowego na raka21, przypuszczalnie z tytułu efektu progowego.

Wbrew hipotezie, insulinooporność jest poprawiana przez zwiększenie ilości tłuszczu wielonienasyconego (zwykle w większości kwasu linolowego)55,57. Podobnie ma się sprawa ze stłuszczeniem wątroby56, przynajmniej w porównaniu z nasyconym (bogatym w kwas palmitynowy) tłuszczem.

Moje wnioski

Wydaje się możliwe, że nadmierna konsumpcja kwasu linolowego stanowi poważny problem, szczególnie w kontekście diety wysokowęglowodanowej, który został pominięty z tytułu fascynacji cholesterolem, i efektu progowego spożycia. Zaprzestanie spożycia nadmiernej ilości (>4%) kwasu linolowego powinno, hipotetycznie, w dłuższym terminie (lata) rozwiązać te problemy, wraz ze stopniową redukcją ilości w tkance tłuszczowej22 i innych tkankach23, ale niektóre efekty mogą być odczuwalne znacznie szybciej, zważając na to, że większość tkanki tłuszczowej to magazyn długoterminowy22, a cykl życia różnych typów komórek jest bardzo różny.

W praktyce, kwasu linolowego jest bardzo ciężko unikać, nawet jeśli nie je się olejów roślinnych i przetworzonego jedzenia (do którego są dodawane). Nieprzetworzone pokarmy zwierzęce często zawierają jego duże ilości24,25,26, z tytułu tego, że zwierzęta monogastryczne są karmione paszą bogatą w kwas linolowy, co ma odbicie w ich produktach. Zawartość kwasu linolowego w wołowinie, przynajmniej, nie jest szczególnie wrażliwa na karmienie ziarnem bądź trawą27. Jeśli jesteś rolnikiem, mógłbyś obniżyć ilość kwasu linolowego w paszy dla swoich zwierząt, ponieważ to zmienia ich tłuszcze28 (i prawdopodobnie ich zdrowie).

Zwiększenie beta-oksydacji poprzez restrykcję węglowodanów i okresowe poszczenie prawdopodobnie pomoże w tolerowaniu nadoptymalnej ilości kwasu linolowego.

Tak czy inaczej, na dzień kiedy to piszę, jest to dosyć skrajna hipoteza, nieszczególnie solidna. Osobiście byłem kiedyś bardziej przekonany, że jest to prawda, niż jestem teraz.

Zaprzeczenie

Dobra hipoteza jest falsyfikowalna, więc proponuję następujące metody jej potencjalnego obalenia:

  • Badanie spożycia typu ad-libitum w warunkach szpitalnych, gdzie diety są unormowane według białka, węglowodanów i tłuszczu, jak również innych potencjalnie istotnych czynników (np. cukier i błonnik), ale różne w ilościach tłuszczy n-6, w szczególności kwasu linolowego. Jedno ramię powinno mieć typowe spożycie zachodnie (~10 g/d), a drugie dawny poziom (~1 g/d). Główny badany parametr – ilość zjadanych kalorii. Drugorzędny parametr wynikowy – zmiana w tłustości.
  • Jak wyżej, ale izokalorycznie i eukalorycznie. Główny badany parametr – zmiana stłuszczenia wątroby.
  • Długoterminowa modyfikacja diety dla pacjentów z chorobami naczyniowymi. Zalecić ludziom pewną ilość masła do spożycia dziennie (zabronić margaryn i miksów), jednocześnie zabraniając użycia olejów (żeby zmniejszyć wpływ oszustwa w składach tychże), mierzyć wypełnianie zalecenia za pomocą zmiany kwasów tłuszczowych w tkance tłuszczowej. Główny badany parametr – śmiertelność całkowita. Drugorzędny parametr wynikowy – poważne Primary outcome – all-cause mortality. Secondary outcome – poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe.

Źródła

  1. Kuipers, R., Luxwolda, M., Janneke Dijck-Brouwer, D., Eaton, S., Crawford, M., Cordain, L., & Muskiet, F. (2010). Estimated macronutrient and fatty acid intakes from an East African Paleolithic diet. British Journal of Nutrition, 104(11), 1666-1687. doi:10.1017/S0007114510002679
  2. Katharine Milton, Hunter-gatherer diets—a different perspective, The American Journal of Clinical Nutrition, Volume 71, Issue 3, March 2000, Pages 665–667, https://doi.org/10.1093/ajcn/71.3.665
  3. Blasbalg TL, Hibbeln JR, Ramsden CE, Majchrzak SF, Rawlings RR. Changes in consumption of omega-3 and omega-6 fatty acids in the United States during the 20th century. Am J Clin Nutr. 2011;93(5):950-962. doi:10.3945/ajcn.110.006643
  4. Ben-Dor, Miki. (2019). How carnivorous are we? The implication for protein consumption. Journal of Evolution and Health. 3. 10.15310/2334-3591.1096.
  5. Guyenet SJ, Carlson SE. Increase in adipose tissue linoleic acid of US adults in the last half century. Adv Nutr. 2015;6(6):660-664. Published 2015 Nov 13. doi:10.3945/an.115.009944
  6. Atherosclerosis and diet in ancient Egypt. A Rosalie David, Amie Kershaw, Anthony Heagerty. Published:February 27, 2010. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)60294-2
  7. Cottonseed Oil. Edible Oil and Fat Products: Edible Oils. Fereidoon Shahidi Won Young Oh Peter J. Wan Phillip J. Wakelyn. First published: 17 February 2020 https://doi.org/10.1002/047167849X.bio022.pub2
  8. Deol P, Evans JR, Dhahbi J, et al. Soybean Oil Is More Obesogenic and Diabetogenic than Coconut Oil and Fructose in Mouse: Potential Role for the Liver. PLoS One. 2015;10(7):e0132672. Published 2015 Jul 22. doi:10.1371/journal.pone.0132672
  9. Ghosh S, Kewalramani G, Yuen G, et al. Induction of mitochondrial nitrative damage and cardiac dysfunction by chronic provision of dietary omega-6 polyunsaturated fatty acids. Free Radic Biol Med. 2006;41(9):1413-1424. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2006.07.021
  10. Pan DA, Storlien LH. Dietary lipid profile is a determinant of tissue phospholipid fatty acid composition and rate of weight gain in rats. J Nutr. 1993;123(3):512-519. doi:10.1093/jn/123.3.512
  11. Schuster S, Johnson CD, Hennebelle M, et al. Oxidized linoleic acid metabolites induce liver mitochondrial dysfunction, apoptosis, and NLRP3 activation in mice. J Lipid Res. 2018;59(9):1597-1609. doi:10.1194/jlr.M083741
  12. Li Q, Sadhukhan S, Berthiaume JM, et al. 4-Hydroxy-2(E)-nonenal (HNE) catabolism and formation of HNE adducts are modulated by β oxidation of fatty acids in the isolated rat heart. Free Radic Biol Med. 2013;58:35-44. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2013.01.005
  13. Li Q, Tomcik K, Zhang S, Puchowicz MA, Zhang GF. Dietary regulation of catabolic disposal of 4-hydroxynonenal analogs in rat liver. Free Radic Biol Med. 2012;52(6):1043-1053. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2011.12.022
  14. Hatori M, Vollmers C, Zarrinpar A, et al. Time-restricted feeding without reducing caloric intake prevents metabolic diseases in mice fed a high-fat diet. Cell Metab. 2012;15(6):848-860. doi:10.1016/j.cmet.2012.04.019
  15. Alvheim AR, Malde MK, Osei-Hyiaman D, et al. Dietary linoleic acid elevates endogenous 2-AG and anandamide and induces obesity. Obesity (Silver Spring). 2012;20(10):1984-1994. doi:10.1038/oby.2012.38
  16. Ramsden CE, Ringel A, Feldstein AE, et al. Lowering dietary linoleic acid reduces bioactive oxidized linoleic acid metabolites in humans. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2012;87(4-5):135-141. doi:10.1016/j.plefa.2012.08.004
  17. Ghosh S, Qi D, An D, et al. Brief episode of STZ-induced hyperglycemia produces cardiac abnormalities in rats fed a diet rich in n-6 PUFA. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2004;287(6):H2518-H2527. doi:10.1152/ajpheart.00480.2004
  18. Maciejewska D, Ossowski P, Drozd A, et al. Metabolites of arachidonic acid and linoleic acid in early stages of non-alcoholic fatty liver disease–A pilot study. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2015;121(Pt B):184-189. doi:10.1016/j.prostaglandins.2015.09.003
  19. Ramsden Christopher E, Zamora Daisy, Majchrzak-Hong Sharon, Faurot Keturah R, Broste Steven K, Frantz Robert P et al. Re-evaluation of the traditional diet-heart hypothesis: analysis of recovered data from Minnesota Coronary Experiment (1968-73) BMJ 2016; 353 :i1246
  20. Ip C, Carter CA, Ip MM. Requirement of essential fatty acid for mammary tumorigenesis in the rat. Cancer Res. 1985;45(5):1997-2001.
  21. Zock PL, Katan MB. Linoleic acid intake and cancer risk: a review and meta-analysis. Am J Clin Nutr. 1998;68(1):142-153. doi:10.1093/ajcn/68.1.142
  22. Hirsch J, Farquhar JW, Ahrens EH Jr, Peterson ML, Stoffel W. Studies of adipose tissue in man. A microtechnic for sampling and analysis. Am J Clin Nutr. 1960;8:499-511. doi:10.1093/ajcn/8.4.499
  23. Katan MB, Deslypere JP, van Birgelen AP, Penders M, Zegwaard M. Kinetics of the incorporation of dietary fatty acids into serum cholesteryl esters, erythrocyte membranes, and adipose tissue: an 18-month controlled study. J Lipid Res. 1997;38(10):2012-2022.
  24. Ripoche A, Guillard AS. Determination of fatty acid composition of pork fat by Fourier transform infrared spectroscopy. Meat Sci. 2001;58(3):299-304. doi:10.1016/s0309-1740(01)00031-6
  25. Del Puerto M, Cabrera MC, Saadoun A. A Note on Fatty Acids Profile of Meat from Broiler Chickens Supplemented with Inorganic or Organic Selenium. Int J Food Sci. 2017;2017:7613069. doi:10.1155/2017/7613069
  26. Shapira N, Pinchasov J. Modified egg composition to reduce low-density lipoprotein oxidizability: high monounsaturated fatty acids and antioxidants versus regular high n-6 polyunsaturated fatty acids. J Agric Food Chem. 2008;56(10):3688-3693. doi:10.1021/jf073549r
  27. Daley, C.A., Abbott, A., Doyle, P.S. et al. A review of fatty acid profiles and antioxidant content in grass-fed and grain-fed beef. Nutr J 9, 10 (2010). https://doi.org/10.1186/1475-2891-9-10
  28. Prior, IA & Davidson, F & Salmond, Clare & Czochanska, Z. (1981). Cholesterol, coconuts, and diet on Polynesian atolls: A natural experiment: The Pukapuka and Tokelau Island studies. The American journal of clinical nutrition. 34. 1552-61. 10.1093/ajcn/34.8.1552.
  29. Nigam P, Bhatt S, Misra A, et al. Effect of a 6-month intervention with cooking oils containing a high concentration of monounsaturated fatty acids (olive and canola oils) compared with control oil in male Asian Indians with nonalcoholic fatty liver disease. Diabetes Technol Ther. 2014;16(4):255-261. doi:10.1089/dia.2013.0178
  30. Harris WS. Omega-3 fatty acids and cardiovascular disease: a case for omega-3 index as a new risk factor. Pharmacol Res. 2007;55(3):217-223. doi:10.1016/j.phrs.2007.01.013
  31. Monaco J, Mounsey A, Bello Kottenstette J. PURLs: should you still recommend omega-3 supplements?. J Fam Pract. 2013;62(8):422-424.
  32. Bibus D, Lands B. Balancing proportions of competing omega-3 and omega-6 highly unsaturated fatty acids (HUFA) in tissue lipids. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2015;99:19-23. doi:10.1016/j.plefa.2015.04.005
  33. Hanson, S., Thorpe, G., Winstanley, L. et al. Omega-3, omega-6 and total dietary polyunsaturated fat on cancer incidence: systematic review and meta-analysis of randomised trials. Br J Cancer 122, 1260–1270 (2020). https://doi.org/10.1038/s41416-020-0761-6
  34. Knobbe CA, Stojanoska M. The 'Displacing Foods of Modern Commerce’ Are the Primary and Proximate Cause of Age-Related Macular Degeneration: A Unifying Singular Hypothesis. Med Hypotheses. 2017;109:184-198. doi:10.1016/j.mehy.2017.10.010
  35. DiNicolantonio JJ, O’Keefe JH. Omega-6 vegetable oils as a driver of coronary heart disease: the oxidized linoleic acid hypothesis. Open Heart. 2018;5(2):e000898. Published 2018 Sep 26. doi:10.1136/openhrt-2018-000898
  36. Simopoulos AP, DiNicolantonio JJ. The importance of a balanced ω-6 to ω-3 ratio in the prevention and management of obesity. Open Heart. 2016;3(2):e000385. Published 2016 Sep 20. doi:10.1136/openhrt-2015-000385
  37. ROSE GA, THOMSON WB, WILLIAMS RT. CORN OIL IN TREATMENT OF ISCHAEMIC HEART DISEASE. Br Med J. 1965;1(5449):1531-1533. doi:10.1136/bmj.1.5449.1531
  38. Koehrer P, Saab S, Berdeaux O, et al. Erythrocyte phospholipid and polyunsaturated fatty acid composition in diabetic retinopathy. PLoS One. 2014;9(9):e106912. Published 2014 Sep 4. doi:10.1371/journal.pone.0106912
  39. Martinelli N, Girelli D, Malerba G, et al. FADS genotypes and desaturase activity estimated by the ratio of arachidonic acid to linoleic acid are associated with inflammation and coronary artery disease. Am J Clin Nutr. 2008;88(4):941-949. doi:10.1093/ajcn/88.4.941
  40. Mattson MP. Roles of the lipid peroxidation product 4-hydroxynonenal in obesity, the metabolic syndrome, and associated vascular and neurodegenerative disorders. Exp Gerontol. 2009;44(10):625-633. doi:10.1016/j.exger.2009.07.003
  41. Cohen G, Riahi Y, Sasson S. Lipid peroxidation of poly-unsaturated fatty acids in normal and obese adipose tissues. Arch Physiol Biochem. 2011;117(3):131-139. doi:10.3109/13813455.2011.557387
  42. Nanji AA, French SW. Dietary linoleic acid is required for development of experimentally induced alcoholic liver injury. Life Sci. 1989;44(3):223-227. doi:10.1016/0024-3205(89)90599-7
  43. Poonamjot Deol, Elena Kozlova, Matthew Valdez, Catherine Ho, Ei-Wen Yang, Holly Richardson, Gwendolyn Gonzalez, Edward Truong, Jack Reid, Joseph Valdez, Jonathan R Deans, Jose Martinez-Lomeli, Jane R Evans, Tao Jiang, Frances M Sladek, Margarita C Curras-Collazo, Dysregulation of Hypothalamic Gene Expression and the Oxytocinergic System by Soybean Oil Diets in Male Mice, Endocrinology, Volume 161, Issue 2, February 2020, bqz044, https://doi.org/10.1210/endocr/bqz044
  44. Marklund M, Wu JHY, Imamura F, Del Gobbo LC, Fretts A, de Goede J, Shi P, Tintle N, Wennberg M, Aslibekyan S, Chen TA, de Oliveira Otto MC, Hirakawa Y, Eriksen HH, Kröger J, Laguzzi F, Lankinen M, Murphy RA, Prem K, Samieri C, Virtanen J, Wood AC, Wong K, Yang WS, Zhou X, Baylin A, Boer JMA, Brouwer IA, Campos H, Chaves PHM, Chien KL, de Faire U, Djoussé L, Eiriksdottir G, El-Abbadi N, Forouhi NG, Michael Gaziano J, Geleijnse JM, Gigante B, Giles G, Guallar E, Gudnason V, Harris T, Harris WS, Helmer C, Hellenius ML, Hodge A, Hu FB, Jacques PF, Jansson JH, Kalsbeek A, Khaw KT, Koh WP, Laakso M, Leander K, Lin HJ, Lind L, Luben R, Luo J, McKnight B, Mursu J, Ninomiya T, Overvad K, Psaty BM, Rimm E, Schulze MB, Siscovick D, Skjelbo Nielsen M, Smith AV, Steffen BT, Steffen L, Sun Q, Sundström J, Tsai MY, Tunstall-Pedoe H, Uusitupa MIJ, van Dam RM, Veenstra J, Monique Verschuren WM, Wareham N, Willett W, Woodward M, Yuan JM, Micha R, Lemaitre RN, Mozaffarian D, Risérus U; Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) Fatty Acids and Outcomes Research Consortium (FORCE). Biomarkers of Dietary Omega-6 Fatty Acids and Incident Cardiovascular Disease and Mortality. Circulation. 2019 May 21;139(21):2422-2436. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.038908. PMID: 30971107; PMCID: PMC6582360.
  45. Jun Li, Marta Guasch-Ferré, Yanping Li, Frank B Hu, Dietary intake and biomarkers of linoleic acid and mortality: systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies, The American Journal of Clinical Nutrition, Volume 112, Issue 1, July 2020, Pages 150–167, https://doi.org/10.1093/ajcn/nqz349
  46. Hudgins LC, Hellerstein M, Seidman C, Neese R, Diakun J, Hirsch J. Human fatty acid synthesis is stimulated by a eucaloric low fat, high carbohydrate diet. J Clin Invest. 1996;97(9):2081-2091. doi:10.1172/JCI118645
  47. Schwarz JM, Linfoot P, Dare D, Aghajanian K. Hepatic de novo lipogenesis in normoinsulinemic and hyperinsulinemic subjects consuming high-fat, low-carbohydrate and low-fat, high-carbohydrate isoenergetic diets. Am J Clin Nutr. 2003 Jan;77(1):43-50. doi: 10.1093/ajcn/77.1.43. PMID: 12499321.
  48. Laakso M, Kuusisto J, Stančáková A, et al. The Metabolic Syndrome in Men study: a resource for studies of metabolic and cardiovascular diseases. J Lipid Res. 2017;58(3):481-493. doi:10.1194/jlr.O072629
  49. Maria A Lankinen, Alexander Fauland, Bun-ichi Shimizu, Jyrki Ågren, Craig E Wheelock, Markku Laakso, Ursula Schwab, Jussi Pihlajamäki, Inflammatory response to dietary linoleic acid depends on FADS1 genotype, The American Journal of Clinical Nutrition, Volume 109, Issue 1, January 2019, Pages 165–175, https://doi.org/10.1093/ajcn/nqy287
  50. Hooper  L, Al‐Khudairy  L, Abdelhamid  AS, Rees  K, Brainard  JS, Brown  TJ, Ajabnoor  SM, O’Brien  AT, Winstanley  LE, Donaldson  DH, Song  F, Deane  KHO. Omega‐6 fats for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018, Issue 11. Art. No.: CD011094. DOI: 10.1002/14651858.CD011094.pub4. Accessed 07 February 2021.
  51. Ramsden CE, Hibbeln JR, Majchrzak SF, Davis JM. n-6 fatty acid-specific and mixed polyunsaturate dietary interventions have different effects on CHD risk: a meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Nutr. 2010 Dec;104(11):1586-600. doi: 10.1017/S0007114510004010. PMID: 21118617.
  52. D. Brent Sandy. The production and use of vegetable oils in Ptolemaic Egypt. Publisher: American Society of Papyrologists (December 1, 1989). ISBN-10: 1555400752. ISBN-13: 978-1555400750.
  53. YERUSHALMY J, HILLEBOE HE. Fat in the diet and mortality from heart disease; a methodologic note. N Y State J Med. 1957 Jul 15;57(14):2343-54. PMID: 13441073.
  54. Hamley, S. The effect of replacing saturated fat with mostly n-6 polyunsaturated fat on coronary heart disease: a meta-analysis of randomised controlled trials. Nutr J 16, 30 (2017). https://doi.org/10.1186/s12937-017-0254-5
  55. Imamura F, Micha R, Wu JH, et al. Effects of Saturated Fat, Polyunsaturated Fat, Monounsaturated Fat, and Carbohydrate on Glucose-Insulin Homeostasis: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomised Controlled Feeding Trials. PLoS Med. 2016;13(7):e1002087. Published 2016 Jul 19. doi:10.1371/journal.pmed.1002087
  56. Helena Bjermo, David Iggman, Joel Kullberg, Ingrid Dahlman, Lars Johansson, Lena Persson, Johan Berglund, Kari Pulkki, Samar Basu, Matti Uusitupa, Mats Rudling, Peter Arner, Tommy Cederholm, Håkan Ahlström, Ulf Risérus, Effects of n-6 PUFAs compared with SFAs on liver fat, lipoproteins, and inflammation in abdominal obesity: a randomized controlled trial, The American Journal of Clinical Nutrition, Volume 95, Issue 5, May 2012, Pages 1003–1012, https://doi.org/10.3945/ajcn.111.030114
  57. Brian S. Fuehrlein, Michael S. Rutenberg, Jared N. Silver, Matthew W. Warren, Douglas W. Theriaque, Glen E. Duncan, Peter W. Stacpoole, Mark L. Brantly, Differential Metabolic Effects of Saturated Versus Polyunsaturated Fats in Ketogenic Diets, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 89, Issue 4, 1 April 2004, Pages 1641–1645, https://doi.org/10.1210/jc.2003-031796